PreciseOne | 奥拉博利在3期SOLO3中的总生存率令人失望

奥拉帕利在3期SOLO3试验中的总生存率结果令人失望 | PreciseOne

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开放标签的III期SOLO3试验（ClinicalTrials.gov注册号：NCT02282020）使用奥拉帕利对比非铂化疗，试验首要终点为客观缓解率和无进展生存期；次要终点为总生存率。在先期的结果报告中，奥拉帕利组的两个主要终点均显著优于非铂类化疗。但是总生存率数据并未披露。

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2024年末，Scambia等在JCO杂志43册12期披露了总生存率结果；因为PARPi一向具有总生存率的疑问，这次新结果的披露特别受到同行的关注； 但是结果令人失望。

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SOLO3试验的研究对象是BRCA突变的铂类敏感复发性卵巢癌患者。共有266名患者按2:1比例随机分配接受Olaparib片剂治疗（每日两次，每次300 mg，n=178）或由医生选择的单药非铂类化疗（包括聚乙二醇化脂质体阿霉素、紫杉醇、吉西他滨或托泊替康，n = 88）。Olaparib与化疗组的总生存期相似（风险比[HR]为1.07 [95%置信区间：0.76至1.49]；P = 0.71，中位OS分别为34.9个月和32.9个月，全分析集）。

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报告预先设定的次要终点——最终总生存期（OS）结果表现不如意，基本和非铂化疗组的OS没有区别。研究者因此重新分析试验对象，再次在统计学层面重新分群，试图找到一些具有OS统计意义的次级数据集，来弥补阴性的总结果。因此，本报告包括“既往化疗线数的事后OS分析”以及“BRCA反转突变的探索性分析”。

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在既往接受过两线化疗的患者中，Olaparib治疗的OS表现较好（HR = 0.83 [Olaparib对比化疗] [95%置信区间：0.51至1.38]；中位OS分别为37.9个月对28.8个月）；然而，数据并没有统计学显著差异。

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令人诧异的是： 在接受过至少三线化疗的数据集中，olaparib组中位OS为29.9个月（非铂类对照组39.4个月）； 这个纸面数据表明非铂类化疗可能优于奥拉博利，但无统计学意义（HR=1.33; [95%置信区间：0.84至2.18])； 即使这样，两组间OS有10个月的区别，出乎试验设计者的预料，足以惊出医身冷汗。

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BRCA反转突变可能是这一结果的部分原因。在基线检测到BRCA反转突变的Olaparib治疗患者中（170人中有6人，占3.5%），无一人达到客观肿瘤缓解。尽管BRCA1和BRCA2中都可能发生反转突变，但SOLO3研究中所有基线反转突变均发现于BRCA2基因中，这可能反映出BRCA2中反转突变的发生率更高，这一点在其他数据集中也有观察到。这些BRCA反转突变很可能是在之前接受铂类化疗（PBC）期间发生的。患者可出现单一或多重反转突变，且等位基因频率相对较低（0.2%-8%），提示这是克隆性事件，同时ctDNA检测可能捕捉到了肿瘤的异质性。所有反转突变都是通过小片段缺失以去除原始突变并恢复开放阅读框，或通过将终止密码子替换为错义突变，从而克服原始突变。这些改变预计能够部分或完全恢复BRCA功能。

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​值得一提的是：SOLO3并未回答以下两个您可能感兴趣的话题：1）如果PARPi和铂类直接比较，谁优誰劣？2）奥拉博利的数据是否能够直接扩展到其他PARPi：鲁卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利、帕米帕利、维利帕尼？这些笔者认为需要进一步试验证实。

​4/20/2025