全新药理机制FAKi有望用于KRASm卵巢癌(LGSOC) | PreciseOne

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2025年3月16日，在西雅图举行的妇科肿瘤学会（SGO）年会上，一项II期临床试验（RAMP201, NCT05787561）的中期结果显示凹凸美替尼(avutometinib)与德法替尼(defactinib)联合治疗在低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）患者中展现出积极的疗效。

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药物机制与创新性
创新点首先在德法替尼(defactinib)。在defactinib是一种选择性FAK抑制剂（“法剋“抑制剂），阻断与多种抗癌药物耐药性和肿瘤细胞存活相关的FAK信号通路。Avutometinib是一种RAF/MEK双重抑制“钳“，通过抑制MEK激酶活性并阻断上游RAF蛋白的补偿性再激活，从而干扰RAS/MAPK信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和存活。两者联合使用，旨在通过双重机制增强抗肿瘤效果，特别是在KRAS突变的LGSOC患者中。Avutometinib与Defactinib暂无标准中文翻译，建议诙谐化中文名：丫糊涂猛踢你、妲法剋的你。

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临床试验设计
该II期试验采用两阶段设计，第一阶段招募的LGSOC患者根据KRAS突变情况分为四组：单药突变组、联药突变组、单药野生组、联药野生组。根据RECIST v1.1标准观察客观缓解（ORR）。第二阶段追加招募，试验分组相同。截至目前，试验已达到原定的PHASE2招募目标。试验前进到三期阶段。

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与现有治疗的比较
LGSOC对传统化疗和靶向治疗的反应率较低，且复发率高。目前，治疗选择有限，主要包括手术、化疗、小分子靶向药和激素治疗。化疗的ORR是15%左右、而小分子靶向药Trametinib/Binimetinib针对KRAS通路中游的MEK酶，能够达到20%以上的缓解率。而本试验的Avutometinib与Defactinib联合用药带来革命性的进展：对KRAS突变患者ORR是45%，对所有试验患者（KRAS变或野生）平均缓解率约31%。Avutometinib与Defactinib的联合治疗提供了一种新的治疗策略，特别是在KRAS突变的患者中，可能提供更好的疗效和耐受性。

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不良反应与安全性
在第一阶段，观察到的与治疗相关的不良反应主要为1-3级，包括：皮疹（31% 1级，8% 2级，8% 3级）；腹泻（62% 1级，15% 2级，8% 3级）；四肢水肿（54% 1级，23% 2级，8% 3级）；疲劳（63% 1级，23% 2级，8% 3级）。
实验室检测中，观察到的异常包括：碱性磷酸酶升高（8% 1级，0% 2级，8% 3级）；天冬氨酸氨基转移酶升高（8% 1级）；胆红素升高（46% 1级，23% 2级，8% 3级）；肌酸磷酸激酶升高（69% 1级，38% 2级，15% 3级）；淋巴细胞计数减少（8% 2级）。
总体而言，治疗耐受性良好，不良反应可控。

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专利分析与市场前景
Avutometinib和Defactinib分别由Verastem Oncology公司开发。Avutometinib的专利保护预计持续至2030年，Defactinib的专利保护预计持续至2028年。两者的联合治疗为LGSOC患者提供了新的治疗选择，特别是在KRAS突变的患者中，可能填补现有治疗的空白。

 

结论
Avutometinib与Defactinib的联合治疗在低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）患者中显示出积极的疗效和良好的安全性，特别是在KRAS突变的患者中。该治疗方案为LGSOC患者提供了新的希望，值得进一步的临床研究和验证。

 

参考文献
1、Grisham RN, et al. 2025 SGO-AC; Seattle, WA, March 14-17, 2025.
2、ClinicalTrials.gov. NCT05787561.
3、Verastem Oncology. Company pipeline and patent information.
4、https://ascopubs.org › doi › JCO.2023.41.16_suppl.5515
 

​9May2025