曲妥珠单抗-德鲁替康专利分析 | Precise One

​

曲妥珠单抗-德鲁替康（trastuzumab deruxtecan）是目前销量第一的抗体偶联药物（ADC），是唯一具有泛肿瘤适应症许可的ADC。

曲妥珠单抗-德鲁替康由第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康（AstraZeneca）联合开发，于2019年获批上市， 最初用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌。​它所携带的细胞毒素exatecan（也叫DX-8951f）是喜树碱（camptothecin）的合成衍生物。喜树碱最早是在1966年由美国三角研究所的科学家从中国的喜树（Camptotheca acuminata）中提取得到的一种天然化合物。Exatecan是日本第一制药公司和Yakult（养乐多总部）的科学家在1995年发明的。它的作用机制和喜树碱类似，是通过结合DNA拓扑异构酶1（topoisomerase 1）与DNA之间的复合物，阻止DNA链的重新连接，从而引起DNA链断裂，最终导致癌细胞死亡。​1997年，他们还开发了多个exatecan的类似物，并申请了两项专利。

 

同时，第一制药公司与药物递送系统研究所合作，研究了可以被蛋白酶切割的连接子（linkers），比如甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG）等短肽连接子，并在1997年申请了专利。这个GGFG连接子最早出现在1994年的多柔比星（doxorubicin）偶联药物中。2005年，第一制药与三共公司合并，成为现在的第一三共公司。第一三共公司曾设计过一些靶向CD30和CD33的抗体偶联药物（ADCs），这些药物使用了不同的连接子和毒素组合。其中一个连接方式是使用GGFG（甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸）连接子，把exatecan连接起来，中间通过一种“自我降解型”的间隔结构（NHCH₂OCH₂CO）。这个结构后来被称为“德鲁替康”（deruxtecan），并在2013年申请了专利（US 10195288）。

 

2016年，第一三共又申请了另一项专利（US 10155821），描述了一种由抗HER2抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）与德鲁替康结合成的ADC药物，也就是后来的Enhertu。接着，他们又在2016年和2018年分别申请了两项关于德鲁替康类似物的新专利（US 9808537 和 US 10973924）。​2019年，第一三共与阿斯利康（AstraZeneca）正式合作，共同开发曲妥珠单抗-德鲁替康（Enhertu）。该药物第一三共负责研发，阿斯利康则负责其全球市场的商业化。Enhertu是第一个被批准、使用作用于“拓扑异构酶1-DNA复合物”的细胞毒素的ADC药物，同时它也是继曲妥珠单抗-美坦辛（Trastuzumab emtansine）之后，第二个被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌的ADC药物。​Enhertu在治疗HER2阳性和HER2低表达的乳腺癌及胃癌方面取得了显著疗效，成为全球ADC领域的重要突破。​2023财年，Enhertu的全球销售额达到了3960亿日元（约合25亿美元），其中美国市场贡献了2260亿日元（约合14亿美元） 。​

​

然而，Enhertu的成功也引发了一场专利纠纷。​2020年，生物技术公司Seagen（现为辉瑞子公司）在美国德克萨斯州联邦法院起诉第一三共，指控Enhertu侵犯了其持有的美国专利号10,808,039（简称“039专利”），该专利涉及特定的抗体药物偶联技术。​2022年4月，陪审团裁定第一三共“故意”侵犯了Seagen的专利权，并判令其支付4180万美元的赔偿金 。​尽管法院确认了赔偿金额，但并未因“故意侵权”而增加赔偿数额。​Seagen还请求法院对Enhertu在美国的未来销售征收8%的版税，直到039专利于2024年11月到期。​然而，第一三共对这一裁决提出上诉，并向美国专利商标局（USPTO）申请对039专利进行后授权审查，质疑其有效性。​

​

2024年1月，USPTO宣布撤销039专利的全部权利要求，认为该专利不应被授予。​Seagen对此决定表示失望，并计划提出上诉 。​

此外，Seagen还就与第一三共之间早期合作中可能涉及的技术使用问题提起仲裁。​2024年6月，仲裁结果支持第一三共，裁定Seagen需支付约4700万美元的律师费和相关费用。​辉瑞未对该裁决提出上诉，标志着这一长期纠纷的结束 。​​总的来说，尽管Enhertu的商业成功显著，但其背后的专利纠纷也显示出ADC领域在知识产权保护方面的复杂性。​随着039专利被撤销，第一三共和阿斯利康在Enhertu的推广上可能面临更少的法律障碍。

曲妥珠单抗-德鲁替康（trastuzumab deruxtecan）的泛肿瘤适应症批准方面，美国FDA于2024年1月30日授予该药物“优先审评”资格，用于治疗那些已经接受过治疗、或已无其他治疗选择的HER2阳性实体瘤成人患者。这涵盖的患者群体为：无法手术切除或已转移的HER2阳性实体瘤患者，且其肿瘤的免疫组化（IHC）检测结果为3+。最终，这一适应症于2024年4月5日获得批准。这标志着首次有抗体药物偶联物（ADC）获得组织无关（tumor-agnostic）适应症，同时也是首个HER2靶向疗法获得如此广泛适应症的批准。这个泛肿瘤的最新进展，突显了药物公司在创新领域的不懈追求。