新ADC达拓扑单抗与帕曲图单抗

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达拓扑单抗与帕曲图单抗:新ADC药针对NSCLC | PreciseOne

Datopotamab and Patritumab

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在肺癌的治疗中，新生物学实体占的比例越来越大。这包括了多种单克隆抗体、单抗药物偶联体、双抗、酪氨酸激酶抑制剂等等。单抗的种类花样也不少：免疫检查点抑制单抗、血管形成因子抑制单抗、间质-上皮转化突变单抗。单抗药物偶联体近年来异军突起，大有超过单抗的趋势。

本文回顾两个在非小细胞肺癌领域新增的ADCs：达拓扑单抗-德鲁替康、帕曲图单抗-德鲁替康。ADC的意思不是America Dominating Chinese，而是Antibody Drug Conjugate=抗体药物偶联体。达拓扑单抗英文名datopotamab，其中topo一意为其偶联药物-德鲁替康是拓扑异构酶抑制剂，topo另一意为靶向TROP-2。而帕曲图单抗的英文名patritumab，同样寓意深刻：它的靶点HER3具有3字，而三的英文前缀是tri。两个ADCs具有相同的偶联药物-德鲁替康(deruxtecan)。这个偶联体也是ADC排名第一的"德曲妥珠单抗"的偶联体。而另外一个多年历史的ADC沙西妥珠单抗-戈维特康不仅也靶向性结合TROP-2，其偶联体也是拓扑异构酶的抑制剂。笔者啰嗦这么多，其实读者您也可能猜出笔者本意：这些ADC们其实都是兄弟姐妹的关系。

Datopotamab谐音“大土坡单抗”：而Patritumab谐音“拍去土单抗“，土的掉渣！

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达拓扑单抗-德鲁替康

美国食品药品监督管理局于2025年6月23日授予达拓扑单抗-德鲁替康的加速批准，予以达拓扑单抗-德鲁替康用于某些患有局部晚期或转移性表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌患者。达拓扑单抗-德鲁替康商品名Datroway（达拓崴），该药由第一三共公司发现，并正在与阿斯利康公司共同开发。

达拓扑单抗-德鲁替康是靶向Trop-2的抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联药物，据FDA批准描述可用于曾接受EGFR靶向治疗和含铂化疗的成年患者。这一批准是该抗体偶联药物的第二次上市批准，适应症为肺癌。而首次批准于乳癌，在今年一月授予用于接受过治疗的、无法手术切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者【见文章末尾图片总结报道】。毒性报告内容包括对间质性肺病/肺炎、眼部不良反应、口腔炎及胚胎-胎儿毒性的警示和注意事项。

此次新批准基于TROPION-Lung05和TROPION-Lung01试验，接受达拓扑单抗-德鲁替康治疗的114例患者的汇总亚组中，显示的疗效数据为：确证的总缓解率为45%，中位缓解持续时间为6.5个月。上述两项试验中的患者接受推荐剂量为每公斤体重6毫克的治疗；对于体重在90公斤及以上者，最大剂量为540毫克，每三周通过静脉输注一次，直至疾病进展或发生不可接受的不良反应。

亮点与痛点：

1）德曲妥珠单抗具有相同的偶联药物，产生高比例的免疫性肺炎、间质性肺病(>15%)；而达拓扑单抗的相应毒性低10倍左右；

2）沙西妥珠单抗-戈维特康也靶向性结合TROP-2，其偶联体也是拓扑异构酶的抑制剂；在十多年的使用历史中发现它产生严重的低中性粒细胞计数。达拓扑单抗并未有相同等级的毒性问题。

3）沙西妥珠单抗-戈维特康使用十多年后发现，它的靶向性不好，不需要事先测试TROP-2表达来选择病人；达拓扑单抗也有类似的趋势，但是以后是否会进行治疗亚组分析来得到一个更细节化的结果？TROP-2高表达病人是否获益更多？这些问题尚未报道。

4）FDA根据ORR批药，是否会遭遇滑铁卢？背景知识表明，欧盟的批药政策明显更加严格：在2024年，阿斯利康主动撤回了其向欧盟药品监管机构提交的有关该抗体偶联药物用于局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌成年患者的上市授权申请，该回撤基于TROPION-Lung01三期临床试验结果。该决定是根据“欧洲药品管理局人用药品委员会的反馈意见”作出的，当时数据显示该药物未能显著改善患者的总生存期。

达拓扑-德鲁替康的完整处方信息在FDA的Drugs@FDA网站上公布，内容包括对间质性肺病/肺炎、眼部不良反应、口腔炎及胚胎-胎儿毒性的警示和注意事项。

帕曲图单抗-德鲁替康

帕曲图单抗-德鲁替康【Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd)】尚未获得FDA批准。但是因为它的临床试验结果有这个那个吸眼球的地方，且它是一个针对全新靶点的药物，我们来回顾一下它的临床试验及结果。

帕曲图单抗-德鲁替康是一种在研的靶向HER3的抗体偶联药物，由一种靶向HER3的全人源免疫球蛋白G1单克隆抗体（patritumab）和德鲁替康相连；其中德鲁替康是被偶联药物，本身是拓扑异构酶I抑制剂；两者通过稳定的四肽基共价连接，构成可切割式连接。

临床试验1、EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）

HERTHENA-Lung01

HERTHENA-Lung01试验纳入的患者为晚期鳞状或非鳞状NSCLC，携带常见EGFR激活突变(ex19缺失或L858R)，其疾病已在既往治疗（包括铂类化疗、以及奥希替尼的靶向治疗）后进展。这些患者每3周静脉注射一次HER3-DXd，标准剂量为5.6毫克/千克，对照组：接受剂量递增的给药方案：3.2mg/kg ---> 4.8mg/kg --->6.4mg/kg。

约三分之一的非小细胞肺癌患者的肿瘤携带EGFR的基因突变，导致肿瘤生长。这类患者通常接受EGFR抑制剂和化疗作为先期治疗，这些治疗可以在一段时间内抑制肿瘤生长。当这些治疗失效后，就需要新的有效治疗方式。大多数非小细胞肺癌肿瘤细胞表面表达HER3蛋白。本试验是对HER3做为药物靶点的首次人体尝试。

试验的主要终点为确认的客观缓解率（cORR）。共209例既往使用第三代TKI的患者接受了HER3-DXd治疗。cORR为29.2%（95%置信区间：23.1%-35.9%），中位缓解持续时间为6.4个月（95%置信区间：5.2-7.8）。中位无进展生存期为5.5个月（95%置信区间：5.1-6.4个月），中位总生存期为11.9个月（95%置信区间：10.9-13.1个月）。在16例既往使用一代二代TKI患者中观察到类似疗效。

帕曲图单抗-德鲁替康（HER3-DXd）利用HER3将化疗药物导入肿瘤细胞。HERTHENA-Lung01临床试验是一组较大样本的非小细胞肺癌试验，试验患者携带EGFR突变且对既往治疗已失效。HERTHENA-Lung01的研究结果是阳性cORR，有可观的OS，但是结果需要通过随机双盲试验进一步认证，而目前结果将帮助医生和监管机构决定HER3-DXd是否应获得批准并用于EGFR突变的非小细胞肺癌。

临床试验2、无EGFR突变的非小细胞肺癌

NCT03260491

研究目的
已在既往接受治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出持久的抗肿瘤活性。本研究将该观察结果扩展至具有其他或未识别驱动基因变异的晚期NSCLC患者。

研究方法
本研究纳入的患者为晚期NSCLC，未携带常见EGFR激活突变，其疾病已在既往治疗（包括铂类化疗、免疫检查点抑制剂以及针对可操作基因改变的靶向治疗）后进展。这些患者每3周静脉注射帕曲图单抗，剂量为5.6mg/kg。主要终点为确认的客观缓解(cORR)。

研究结果
共47例患者接受了HER3-DXd治疗（中位治疗时间为4.2个月［范围0.7-19.8个月］）。cORR为27.7%（95%置信区间：15.6%-42.6%），中位缓解持续时间为8.1个月（95%置信区间：4.2至无法评估）。中位无进展生存期为5.5个月（95%置信区间：4.0-11.2个月），中位总生存期为15.2个月（95%置信区间：10.8-17.7个月）。在携带已识别驱动基因变异及不携带此类基因特征的NSCLC患者中观察到类似疗效。因治疗相关不良事件（TEAEs）而中止研究药物的比例为12.8%。研究药物相关的≥3级TEAEs发生于51.1%的患者中，其中12.8%为严重事件（均未致死）。经判定与治疗相关的间质性肺病发生于5例患者（10.6%；均为1或2级）。

痛点：

1）HER3-DXd对既往治疗的NSCLC患者的疗效差，cORR只有20%左右；

2）如果不是有OS的数据好歹撑着，恐怕已经在被淘汰的候选药物清单中上榜；

3）但是OS数据有其他的compounder（复合因素），即多线前后治疗的总效应；

4）究其原因，HER3并非一个好靶点，并非实打实的对既往上一线疗法产生抗药性的突变靶点。

参考文献：

1，https://www.medscape.com/viewarticle/datroway-gains-second-fda-nod-nsclc-approval-2025a1000gpw
2，Journal of Clinical Oncology; https://doi.org/10.1200/JCO-24-02744

3，tropion-lung05

4，tropion-lung01