olorofim一种新化学实体的抗真菌前景及专利分析 | Precise One

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奥洛芬olorofim是一种抗真菌新化学实体。 

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化学结构
奥洛芬Olorofim（-恶骡若疯-IUPAC：2-(1,5‑二甲基‑3‑苯基吡咯‑2‑基)-N-[4-[4-(5‑氟嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基]苯基]-2‑氧代乙酰胺），分子式 C₂₈H₂₇FN₆O₂，为首个 orotomide 类抗真菌药，可通过结构抑制真菌二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）阻断嘧啶合成以发挥作用 。

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结构功能
1、吡咯/苯基区域：增强分子疏水性与穿膜能力；

2、酰胺-酮连接：提供构象刚性，优化与 DHODH 的结合；

3、哌嗪-氟嘧啶末端：提供极性及与靶酶的特异作用位点。

这种独特“二头”结构使 olorofim 对真菌 DHODH

(dihydroorotate dehydrogenase)有高度选择性：

对 A. fumigatus DHODH，IC₅₀ ≈ 44 nM；

对人DHODH，IC₅₀ >100 µM 。

通过抑制嘧啶生物合成，导致细胞壁异常与周期阻断。

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药代动力学（PK/PD）
奥洛芬Olorofim口服生物利用度约45%，高蛋白结合，广泛分布至肝、肾、肺及中枢神经系统（脑组织含量略低） 。通过 CYP3A4 代谢，受强效诱导剂/抑制剂影响；反过来对 CYP 系统干预较少，药物相互作用潜力较低 。抗菌活性呈时依赖性，MIC₅₀ 对 A. fumigatus 为 0.008 μg/mL，MIC₉₀ 亦维持在低水平对耐药菌株亦同等敏感 。

 

疗效
奥洛芬Olorofim对多种丝状真菌（包括曲霉属、Scedosporium、Lomentospora、Coccidioides 等）在体外及动物模型中疗效显著 。在体内模型（尤其曲霉菌感染）中表现持续控制真菌生长与延长存活期 。

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奥洛芬Olorofim正处于 III 期与脂质体两性霉素B比较治疗侵袭性曲霉病随机对照临床试验中(NCT05101187)。FDA 已授予突破性疗法与孤儿药地位，但 2023 年因需进一步安全性数据未获批准 。

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药研优点和总结

1)奥洛芬olorofim指向新靶点二氢乳清酸脱氢酶（DHODH)，将解决抗真菌耐药性问题。

2)其代谢方式与CYP不同，因此不会引起多种药物相互作用，并且预计对肝脏更加友好。
3)它具有中枢神经渗透性，可达到中等脑浓度，有望治疗侵袭性颅内真菌感染。
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奥洛芬Olorofim作为首款 orotomide，结构新颖、口服、良好 PK 分布、显著靶向丝状真菌，是治疗侵袭性及耐药真菌的潜力药；不过临床安全性和真实疗效尚缺最终结论，目前仍处于Ⅲ期对照研究阶段。其优势体现在机制独特、可口服、耐药谱填补传统药物空白。

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专利及产权分析
奥洛芬Olorofim已授权专利有美国专利 US 11,819,503（授权日 2023‑11‑21，申请日 2020‑04‑22，权利人 F2G Ltd），发明题为“用于预防或治疗球孢子菌属感染的方法”，覆盖 olorofim（F901318）对球孢子菌（Coccidioides spp.）感染的预防及治疗用途。已公开但尚未授权之申请有美国专利申请 US 2020/0338072A1（公开日 2020‑10‑29，同日申请，发明题同上）。

孤儿药（Orphan Drug）资格：2020‑03‑09，FDA 授予奥洛芬Olorofim用于侵袭性曲霉病与 Lomentospora/Scedosporium 感染的孤儿药地位；后续还包括谷谷热（coccidioidomycosis）。突破性疗法（Breakthrough Therapy）资格：奥洛芬Olorofim于2019‑11‑11 首次获批，接着于 2020‑10‑22 再获谷谷热(CNS)适应症批准。QIDP（Qualified Infectious Disease Product）资格：奥洛芬Olorofim 2020‑06‑10获批， 同时涵盖多种侵袭性真菌感染。这三种资格有助于临床开发与市场保护。

各种保护解读价值:  美国专利US 11,819,503 为奥洛芬Olorofim在球孢子菌感染治疗上的专利壁垒，其有效期预计至2040年左右（自2020申请日起计算20年）。其他真菌适应症如侵袭性曲霉病、Scedosporium 等目前尚无明确授权专利，但 FDA 智财激励已提供研发及市场独占政策支持。QIDP资格可额外延长 FDA 市场独占期5年，合计可获长达12年市场保护。

总而言之，奥洛芬Olorofim已成功申请并获颁与球孢子菌治疗相关的核心专利（US 11,819,503），并拥有多个 FDA 智财激励资格，为其全球临床开发与市场保护提供强力保障。其他病原体的治疗用途虽仍在申请阶段，但已有公开文件支持。同时，智财激励机制为其未来商业化提供竞争优势。若需要深入专利权利要求或全球专利布局，可进一步检索各国专利数据库。